По совету князя Михаила Глинского, способного военачальника, король Сигизмунд I силами войска гетмана Константина Острожского, вернувшегося из русского плена, дал сражение близ Орши двум московским воеводам. Те в военное время вздумали местничать — враждовать — на поле брани. Сражение между Оршей и Дубровной они проиграли по той причине, что не стали помогать друг другу. Хотя перед этим московские полки разбили королевские в двух других сражениях — на реках Березине и Друе. На сам ход войны поражение русских под Оршей влияния не оказало.
Король Сигизмунд I, ободренный успехом своего полководца Константина Острожского, послал большой отряд на Смоленск. Но русские без особого труда отбили его от крепости. В городе открыли заговор в пользу короля. Его участников — смоленских бояр — повесили на крепостной стене, а епископа взяли под стражу. «Розыск» дал убедительные доказательства их вины.
«Смута» в Смоленске привела к тому, что выданная ранее городу великокняжеская грамота о льготах утратила свою силу. Смоленская знать лишилась своих вотчин и вместе с семьями была переселена в московские уезды, где получила поместья. Смоленские же усадьбы выселенных были отданы служилым людям за верную государеву службу.
С присоединением силой оружия Смоленщины все русские земли оказались объединенными вокруг Москвы. Новая граница с Великим княжеством Литовским держалась весь XVI век. Теперь внешнеполитическая ситуация на западном порубежье изменилась в пользу Русского государства.
В память о взятии древнего Смоленска великий московский князь Василий III Иванович в 1524 году за две версты от Москвы, на месте бывшего Саввина монастыря, построил знаменитый в истории Новодевичий монастырь. Так самодержец «всея Руси» отметил возвращение Смоленщины в состав Русского государства. В 1525 году иконостас нового монастыря украсила знаменитая икона Смоленской Богородицы, списанная в 1456 году при Василии II Темном с древней иконы, названной Одигитрия (Путеводительница) и установленной в смоленском храме, построенном еще Владимиром Мономахом в 1101 году.
Продолжая внешнеполитическую линию отца, Василий III Иванович в 1516–1517 годах непрерывно ведет дипломатические переговоры с Данией, Священной Римской империей, Тевтонским орденом, Османской империей, Казанью и Крымским ханством. Москва активно искала пути примирения с воинственными соседями и союзников против них. Московской Руси удалось заключить с Данией договор, направленный против польского и шведского королевств.
В 1517 году император Максимилиан направил в Москву посла Сигизмунда фон Герберштейна, оставившего большой труд о Московии. Империя, крупнейшее государство в Европе, решила стать посредником в мирных переговорах Литвы и Руси, предлагая первой вернуть отвоеванный Смоленск. Василий III решительно отверг такое предложение.
Король Сигизмунд I попытался в ходе мирных переговоров оказать силовое давление на Московию. Отправив посольство в ее столицу, он сам во главе литовского войска двинулся в поход на Псковщину. Попытка взять штурмом пограничный город Опочку не удалась, а подоспевшая русская рать наголову разбила литовцев.
Великий князь Московский сумел с выгодой для себя использовать такой ход противной стороны. Только получив известие о победе на псковских рубежах, государь «всея Руси» начал мирные переговоры с королевскими послами. У тех из рук была выбита козырная карта.
Весной 1519 года заключается военный союз с Крымским ханством против короля Польши Сигизмунда I и «Ахматовых детей». Хан Мухаммед-Гирей на время избрал для опустошительных набегов север. Летом того же года его сын Богатыр-Салтан с 40-тысячным конным войском совершил успешный набег на Волынь, опустошив районы Люблина и Львова, разбив 20-тысячное войско польского короля под Соколом у реки Буг.
Одновременно русские войска развернули боевые действия в центральной Белоруссии. Взяв много пленных, они в конце года отошли к Вязьме. Однако король Сигизмунд I упорно не желал подписывать с Москвой мирный договор на ее условиях — камнем преткновения оставался Смоленск. Ввязавшийся было в войну против Польши Тевтонский орден был разбит.
Вскоре отношения между Москвой и Крымом резко ухудшились. В декабре 1518 года умер казанский царь Мухаммед-Эмин, и великий князь Василий III Иванович посадил на его трон царевича Шагилея. Тем самым Казанское ханство становилось московским протекторатом, что стало прямым вызовом Крымскому ханству, претендовавшему на роль лидера среди остатков Большой Орды. К тому же новый казанский правитель Шагилей был из рода астраханских ханов, врагов крымских.
Шагилей недолго продержался на престоле — по характеру он оказался злобным человеком и бездарным властителем. Против него ополчилась казанская знать и весной 1521 года прогнала его из столицы. Крымский хан Мухаммед-Гирей незамедлительно воспользовался таким удобным случаем и посадил на казанский трон брата, Сагиба-Гирея. Московский посланник-воевода был ограблен, выслан из Казани, а многие из его слуг перебиты. Были ограблены «до нитки» и московские купцы, торговавшие в Казани.