Уже ближайшие годы показали, что благополучие жителей города не пострадало от действий великого московского князя. Дальнейшее экономическое развитие Пскова считается успешным, не говоря уже о безопасности его границ с немецким Ливонским орденом.
Оставалась нерешенной еще одна государственная проблема огромной важности. Древнерусский город Смоленск продолжал оставаться владением Великого княжества Литовского. Через Смоленск шла прямая дорога на Москву, Минск и Вильно. Помимо стратегического значения, Смоленщина была еще и богатой землей. Пенька из Смоленска вывозилась во многие европейские страны.
В 1506 году умер бездетный великий литовский князь Александр Казимирович. Василий III, действуя через его вдову и свою сестру Елену Ивановну, попытался использовать шанс занять неожиданно освободившийся престол свояка. Однако реальных на то оснований у него не оказалось, да и не могло быть.
Борьбу за великое княжение в Литве повели влиятельный и богатый князь Михаил Глинский, поддержанный братьями, и брат умершего Александра Казимировича — Сигизмунд, поддержанный католической церковью. Победил последний, и в январе 1507 года состоялась торжественная коронация Сигизмунда I.
Для Москвы он теперь стал опасным противником, являясь одновременно польским королем и великим литовским князем. Война не заставила себя долго ждать — уже в марте этого года посольство Сигизмунда I потребовало от восточного соседа возвращения русских Северских земель, которые отошли к нему в результате последней войны.
Об уступке Северщины не могло быть и речи. Тогда король Польши, получив вежливый, но решительный отказ, начал войну против великого княжества Московского в союзе с Ливонским орденом, Крымским и Казанским ханствами. В военном отношении антирусская коалиция выглядела весьма внушительно.
Ответом на это стало вооруженное выступление в Литве против Сигизмунда I князей братьев Глинских — Михаила, Василия, Ивана и Андрея — сторонников Москвы. Восставшие князья во главе своих дружин заняли города Мозырь и Клетцк, осадили Житомир и Овруч. Успех на первых порах сопутствовал восставшим, которые ожидали получить московскую военную помощь.
Однако начавшееся движение белорусского и украинского народов, прежде всего крестьянства в этих областях, оттолкнуло от Глинских многих поддерживавших их шляхтичей. Братья Глинские, чьи отряды заметно поредели, не смогли взять укрепленные города Минск и Слуцк.
Василий III Иванович не медлил с военными действиями. В его распоряжении имелось более 100 тысяч ратников, которых можно было направить на большую войну: конное дворянское ополчение, «пищальники» — воины с огнестрельным ручным оружием, «посоха» или «посошная рать» из военнообязанных крестьян, артиллерия — «наряд».
Главная сила московского войска — поместное дворянское конное ополчение — служилое военное сословие — описывается так: дворяне и дети боярские «выходили на войну на своих малорослых, слабоуздых конях и на таких седлах, на которых нельзя было поворачиваться на сторону. Оружие у них составляли главным образом стрелы, бердыши и палицы. Кроме того, за поясом у московского воина заткнут был большой нож, а люди знатные носили и сабли. Русские воины умели ловко обращаться, держа в руках в одно и то же время и узду, и лук, и стрелы, и сабли, и плеть. Длинный повод с прорезью был намотан вокруг пальца левой руки, а плеть висела на мизинце правой. У некоторых были и копья. Для защиты от неприятельских ударов, те, которые были побогаче, носили кольчуги, ожерелья, нагрудники, и немногие — остроконечный шлем. Другие подбивали себе платье ватой… У воина были свои запасы, обыкновенно на вьючных лошадях, которых он вел с собою. Запасы состояли чаще всего из пшена, солонины и толокна; иные бедняки дня по два, по три говели; но воеводы и вообще начальники часто кормили наиболее бедных…»
Великий князь Василий III Иванович был уверен в успехе. Теперь у него был воевода, которого он удостоил титула «воеводы московского», исполнявшего должность главнокомандующего войсками Русского государства. Им стал победитель литовской армии в битве на реке Ведрошь князь Даниил Щеня, основатель славного рода воевод Щенятевых, искорененного царем Иваном IV Васильевичем Грозным.
Вместе с воеводой Яковом Захарьиным князь Щеня осаждает крепость Оршу. Однако артиллерийский обстрел не разрушил городские укрепления. Большое войско Сигизмунда I успело вовремя выйти к Днепру напротив города. Десять дней противники стояли друг перед другом на противоположных берегах реки. Тем временем крымская конница стала вторгаться в южные области московских владений. Даниил Щеня отводит от Орши русские полки к Вязьме и вскоре стремительным рейдом захватывает укрепленный город Торопец.
В конце 1508 года Литва начала мирные переговоры, в начале следующего года закончившиеся договором, по которому король Польши признавал за Москвой Северщину. Князья братья Глинские, присягнувшие на верную службу русскому государю, отъехали на Московскую Русь. Военные действия показали, что русское войско еще не готово к борьбе за Смоленск, сильную во всех отношениях крепость. Требовались для ее взятия мощные пушки, способные разрушать каменные стены и башни.