Исследователи, изучавшие жизнь Полоцкого, вначале предполагали, что его вызвал в Москву сам царь для обучения царевича Алексея латинскому языку и что произошло это в 1664 году. Однако позднее было доказано, что сделал Симеон это, во-первых, добровольно и самостоятельно («Оставил я отечество, родных, удалился, вашей царской милости волею вручился»), а во-вторых, переезд его следует отнести ко второй половине 1663 года: Симеон упоминается как переводчик Паисия Лигарида при его спорах с патриархом Никоном уже в июле 1663 года. Этот же год подтверждает и сам Полоцкий в предисловии к «Вертограду многоцветному», написанному в 1676 году: он говорит, что ко дню кончины Алексея Михайловича прожил в Москве 13 лет.
Приехавшего в Москву молодого учителя и поэта по специальному царскому указу определили на жительство «в обители всемилостивого Спаса, что за Иконным рядом». Видимо, Симеон приехал не с пустыми руками: в той же обители ему пожаловали погреб в городской стене для сохранения «ради безбедства от пожаров» его вещей. Это были главным образом рукописные книги: Симеон был уже известен как книгочий и книголюб. Все его содержание отнесли за счет двора: царь указал давать ему денежный корм 5 алтын в день.
По тем временам это были немалые деньги. Дело в том, что обычная монастырская еда (рыба, овощи, мед и проч.) выдавалась монахам бесплатно, и добавочное денежное содержание Симеон мог тратить по своему усмотрению. Чаще всего он эти деньги тратил на покупку книг. Пять алтын в день равнялись 15 копейкам. В середине XVII века столько стоил ягненок или поросенок. На три копейки можно было получить в трактире суточное содержание — три раза еда и два раза чай или квас.
Заиконоспасский монастырь, где постоянно жил Полоцкий во время своего пребывания в Москве, находился вблизи от Кремля, на Никольской улице. Монастырь этот был основан в 1660 году князем Волконским. Близость к Кремлю и к царским покоям оказалась впоследствии весьма важной для Симеона.
Уже в 1664 году Полоцкий в письме к епископу Мстиславскому и оршанскому Мефодию сообщает, что он по царскому указу обучает некоторых лиц по Альвару, так в то время назывался обычный учебник латинской грамматики, написанный португальским иезуитом Альварецом и употреблявшийся в иезуитских училищах. А в 1665 году, как об этом свидетельствует найденная И. Е. Забелиным выписка из дела Тайного приказа, на Никольской улице, в Спасском монастыре за Иконным рядом, было построено особое здание с жилищем при нем, где и поселились сам Полоцкий и его немногочисленные ученики. Эта так называемая Заиконоспасская школа Полоцкого — одна из тех греко-латинских школ в Москве, которые предшествовали созданию Славяно-греко-латинской академии.
Трудно с полной определенностью сказать, чему, кроме латинского языка, обучал Симеон молодых подьячих Тайного приказа. Некоторые ученые считают, что Полоцкий, помимо латинского языка, преподавал также грамматику, риторику, пиитику и, конечно, богословие. Об этом можно судить по его ученикам и в первую очередь по Сильвестру Медведеву. Можно также утверждать, что Симеон в своей преподавательской практике стоял ближе к Киево-Могилянской коллегии и учил тому, чему сам не столь давно научился. Известно, что Полоцкий недостаточно хорошо знал греческий язык, но успешно овладел основами гражданского, светского образования.
Симеон был единственным учителем в этой школе; первоначально в ней обучалось всего четыре человека, но зато это были уже взрослые, вполне грамотные люди, служившие подьячими в приказе. Поэтому Полоцкий, видимо, не тратил времени на обучение азам, а уделял больше внимания сложным вопросам. Он жил в одной келье со своим любимым учеником Медведевым и пользовался каждой свободной минутой, чтобы вырастить из него достойного себе преемника.
А свободного времени у Симеона было мало. Он занимался не только делами школы, существовавшей, по-видимому, до мая 1668 года. (В мае 1668 года С. Медведев и его товарищи были отправлены в Курляндию вместе с А. Л. Ординым-Нащокиным.) С первых же дней своего пребывания в Москве Полоцкий постоянно был связан с Паисием Лигаридом. Полоцкий переводил для Лигарида все материалы на латинский язык, а затем ответы Лигарида на русский. В декабре 1664 года, то есть тогда, когда Никон пытался вернуть себе патриарший престол, Полоцкий был переводчиком Лигарида в присутствии царя. К тому же Полоцкого от его имени посылали к Никону за самовольно захваченным им символом патриаршей власти — посохом. В начале 1666 года суздальский поп Никита и романовский священник Лазарь подали царю челобитные, в которых обличали нововведения Никона. Симеон перевел эти челобитные на латынь для Паисия, тот написал опровержение на эти челобитные (по-латыни), а Полоцкий вновь перевел их на русский для царя. 7 мая 1666 года церковный собор поручил Симеону написать специальную книгу, которая опровергала бы идеи раскольников, и Полоцкий выполнил эту работу за два месяца. От имени собора труд Полоцкого был издан в 1667 году под названием «Жезл правления».
В ноябре 1666 года в Москву прибыли для суда над Никоном восточные патриархи — Паисий Александрийский и Макарий Антиохийский. Полоцкий приветствовал их речью на латинском языке, а они поручили ему произнести ответное поучение на праздник рождества. Одним словом, уже в это время Симеон активно участвует в общественно-политической, главным образом церковной, жизни страны как знаток латинского языка и латинских книг, как образованный, знакомый с диалектикой и церковной догматикой богослов. Но Полоцкий привлек внимание своей ученостью не только церковных деятелей.