Митрополит Макарий поддержал царя, но было и немало противников среди бояр и того же духовенства. Многочисленный отряд монахов — переписчиков книг опасался лишиться заработка.
Однако царь Иван Грозный не привык, чтобы перечили его решениям, тем более что церковь крайне нуждалась в богослужебных книгах, спрос на которые не могли удовлетворить переписчики. Особенно были необходимы книги на тех территориях, где церковь занималась распространением христианства, в частности в огромном, недавно присоединенном Казанском княжестве. Помимо этого, в рукописных богослужебных книгах было немало ошибок, разных вставок и нелепостей.
Сторонники книгопечатания стали искать способного мастера, с помощью которого можно было бы приступить к устройству типографии. Таким мастером оказался Иван Федоров, дьякон одной из московских церквей, опытный переплетчик, столяр и переписчик. О его происхождении и жизни до этого времени точно ничего не известно.
Сначала в Москве приступили к сооружению Печатного двора, в строительстве которого Иван Федоров и его помощник Петр Мстиславец, белорус из Мстиславля, приняли самое деятельное участие. Как только на Никольской улице, недалеко от Кремля, было выстроено прекрасное здание, приступили к организации типографии и к первым опытам печатания книг. Вероятно, между 1553 и 1563 годами появились первые экземпляры печатных книг в Москве.
Для печатания книг надо было иметь не только печатный станок, но и отлить металлические буквы. Иван Федоров не пожелал воспользоваться непривычными для русского читателя западными буквами. Он использовал русские письмена, так называемый полуустав, который появился в Москве в конце XV века вместе с рукописями югославянского происхождения. Благодаря этому печатные буквы были такими же изящными, как и рукописные. Первой книгой, напечатанной Иваном Федоровым, был «Апостол» на славянском языке.
К набору первой страницы книги приступили в апреле 1563 года и почти через год, 1 марта 1564 года, печатание «Апостола» было закончено. Напечатанный «Апостол» сопровождался послесловием. Вот как в нем объяснено появление первых печатных книг: «Благоверный царь и великий князь Иван Васильевич всея Руси повелел святые книги на торжищах покупать и в церквах класть… Но среди них нашлось мало пригодных, прочие все растлены (испорчены) от преписующих ненаучных и неизкусных в разуме и не исправлявших то, что писали. Когда это дошло до слуху царя, он начал помышлять, как бы изложить печатные книги, как у греков, и в Венеции, и в Италии, и в прочих языках, дабы впредь святые книги излагались правильно… и так возвестил мысль свою преосвященному Макарию, митрополиту всея Руси; святитель же, услышав это, очень возрадовался и сказал царю, что он от Бога извещение принял и дар свыше сошедший».
В начале 1565 года царь Иван отдал распоряжение приступить к печатанию второй книги — «Часовник». Печатание ее началось 7 августа 1565 года и было закончено 29 сентября того же года. Так Иван Федоров положил начало великому делу книгопечатания. Итальянский купец Барбарини, посетивший Печатный двор, изумился мастерству русских. Вот что писал Барбарини на родину о состоянии книгопечатания в Москве: «В прошлом году ввели у себя печатание… и я сам видел, с какой ловкостью уже печатались книги в Москве».
Между тем вокруг московской типографии и Ивана Федорова сгущались тучи. Его противники и завистники — «начальники» (боярство) и «священноначальники» (высшее духовенство) обвинили его в ереси, стремясь погубить дело, как это свойственно «злонравным неученым и неумным людям». Это принудило Ивана Федорова и его помощника Петра Мстиславца бежать «от земли и отечества» в «ины незнаемы (неизвестные) страны».
Обвиняя Ивана Федорова в ереси, враги книгопечатания надеялись погубить его, а вместе с ним и его дело. Первопечатник был вынужден тайно покинуть пределы Руси. Но в 1568 году московский Печатный двор возобновил свою деятельность с помощью других мастеров печатного дела — Невяжи Тимофеева и Никифора Тарасиева, быть может, учеников московского первопечатника.
Время бегства из Москвы первопечатников Ивана Федорова и Петра Мстиславца точно неизвестно. Вероятно, оно произошло после издания «Часовника» в 1565 году. В 1568 году Иван Федоров и Петр Мстиславец находились в Белоруссии, в Заблудове, имении крупного белорусского магната Григория Александровича Ходкевича. Убежденный противник объединения Литвы и Белоруссии с Польшей, Ходкевич вместе со всем белорусским народом боролся против ополячения. Для поддержания православной церкви и защиты белорусской народности он задумал напечатать богослужебные книги на славянском языке. Ходкевич предложил московским беглецам организовать типографию в его имении. Предложение было принято, и в 1568 году в Заблудове началось печатание книги «Евангелие учительное». Книга была напечатана быстро, менее чем за девять месяцев.
После отпечатания книги Петр Мстиславец покинул Заблудово и ушел в Вильну, где приступил к организации типографии купцов братьев Мамоничей. Иван Федоров остался в Заблудове и в 1570 году в заблудовской типографии отпечатал другую книгу — «Псалтырь». На этом и кончилась типографская деятельность Ивана Федорова в Заблудове. Ходкевич отказался продолжать начатое дело. В награду за работу он предложил Ивану Федорову пожаловать деревеньку, но московский первопечатник отказался от этого дара.