В период с 1868 по 1870 год И. И. Мечников с краткими перерывами снова работал за границей, главным образом в Неаполе и Мессине, изучая развитие губок, кишечнополостных, иглокожих, асцидий, насекомых. Он сделал ряд открытий и установил много важных обобщений о единстве происхождения различных групп животных.
В 1870 году И. И. Мечников был избран профессором Одесского университета и занимал эту должность до 1882 года. Этот период жизни И. И. Мечникова полон самой напряженной работы и глубоких переживаний.
Несмотря на крайне неблагоприятную обстановку, сложившуюся в Одессе, И. И. Мечникову удалось в эти годы сделать немало замечательных научных открытий. Продолжая исследования в области сравнительной эмбриологии, он высказал свою теорию паренхимеллы, являющуюся существенным этапом в развитии учения о происхождении многоклеточных животных. Согласно этой теории, многоклеточные животные происходят от вымершего предка — существа, в строении которого имелись лишь две части: слой наружных клеток и внутренняя часть, состоявшая из сплошной массы клеток, способных захватывать и переваривать пищевые частицы, — паренхима. Это несуществующее животное И. И. Мечников и назвал царенхимелла, а позднее — фагоцителла.
Подтверждение своей теории И. И. Мечников видел в открытом им животном из группы червей — планарий, имевшем на месте кишечной полости сплошную массу клеток, переваривавших пищу.
Занимаясь проблемой внутриклеточного пищеварения, И. И. Мечников создал новую, особую отрасль современной биологии — экспериментальную морфологию. Так родилось учение о защитных свойствах крови.
Осенью 1882 года И. И. Мечников уехал в Италию и работал в Мессине. Эта осень и весна 1883 года стали знаменательным этапом в его научной жизни. Изучая личинки морских звезд и их клетки — амебоциты, наделенные способностью к перевариванию заглатываемых ими органических частиц, И. И. Мечников задумался над тем, какую роль могут играть эти клетки в организме, кроме участия в процессах пищеварения. Ему пришла в голову мысль, что значение этих клеток может заключаться в их защитной роли как элементов, которые способны захватывать, переваривать и тем самым обезвреживать внедряющиеся в организм вредные для него инородные тела.
Блестящими по своей простоте и убедительности экспериментами И. И. Мечникову удалось подтвердить свое предположение. Искусственно введенные в тело личинки инородные тела уничтожались собиравшимися вокруг них клетками — амебоцитами. Основываясь на способности подвижных клеток поглощать (пожирать) инородные частички, И. И. Мечников назвал их фагоцитами. Термин этот стал столь же популярным и общепринятым, как слова «клетка», «ткань» и др.
Эти эксперименты оказались поворотным пунктом в творчестве И. И. Мечникова. Вот что он сам писал об этом: «В Мессине совершился перелом в моей научной жизни. До этого зоолог — я сразу сделался патологом. Я попал на новую дорогу, которая сделалась главным содержанием моей последующей деятельности».
В целой серии работ последующего периода И. И. Мечников показал, что явления, вполне аналогичные тем, которые он наблюдал в своих экспериментах над личинками морских звезд, имеются у всех типов животных. У высших животных, например у всех позвоночных, основными защитными клетками, с помощью которых организм изолирует и обезвреживает внедряющиеся в него посторонние тела, являются белые клетки крови — лейкоциты.
Тезисы своего учения о защитных факторах организма И. И. Мечников изложил в докладе «О целебных силах организма» на съезде естествоиспытателей и врачей в Одессе в 1888 году.
Начиная с 1883 года И. И. Мечников почти все свое внимание посвятил изучению воспалительных процессов, инфекционных заболеваний и их возбудителей — патогенных микробов. И. И. Мечников подготовил новую отрасль биологии и медицины — сравнительную патологию.
Используя свое двукратное пребывание за границей у моря, он в 1884 и 1885 годах продолжил исследование развития иглокожих и медуз.
В 1886 году И. И. Мечников стал руководителем первой в России Одесской бактериологической станции.
В 1887 году он уехал за границу, чтобы выбрать наиболее подходящее место для работы. Во время этой поездки он участвовал в Венском международном конгрессе гигиенистов, на который собрались виднейшие бактериологи того времени. Воспользовавшись приглашением французского ученого Л. Пастера, давшего согласие на организацию самостоятельной лаборатории для И. И. Мечникова, он переселился осенью 1888 года в Париж, где и работал до самой смерти.
Двадцативосьмилетний парижский период жизни И. И. Мечникова — период зрелости, общего признания и мировой славы.
В круг его исследований входят самые разнообразные инфекционные заболевания — тиф, холера, чума, туберкулез, столбняк и другие — и их возбудители. Лаборатория И. И. Мечникова в Париже быстро стала центром медицинской мысли, к которому стремились со всех концов мира врачи и ученые. Вокруг И. И. Мечникова собрались талантливые сотрудники и ученики, из которых выросли крупнейшие бактериологи и иммунологи. Через лабораторию И. И. Мечникова прошло также немало русских врачей.